El Dr. Rubén Fernández-Santiago es el autor de ‘Asociación de microRNAs con la conversión a sinucleinopatía en trastornos de conducta en la fase REM del sueño’, artículo ganador de la VIII edición de los Premios FEP. Forma parte del departamento de Neurología Clínica y Experimental del IDIBAPS/Hospital Clínic de Barcelona, donde realiza estudios sobre las bases genéticas de la enfermedad de Parkinson y otras enfermedades neurodegenerativas. Recientemente, ha conseguido una beca de la Michael J. Fox Foundation para ampliar sus investigaciones sobre el papel de los microRNAs en la enfermedad de Parkinson.
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¿Qué ha significado para usted y su equipo ganar la VIII edición de los Premios FEP?
Para nosotros es un reconocimiento muy importante. Que la FEP, cuyo principal objetivo es mejorar la calidad de vida de los pacientes de párkinson, reconozca este trabajo significa que nuestra investigación está próxima al paciente y que, por tanto, va en la dirección adecuada. Hacer investigación aplicada de calidad, con resultados que reviertan en los pacientes, es la principal motivación de nuestros estudios.
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¿Cómo surge la idea de investigar la relación entre los trastornos del sueño y la enfermedad de Parkinson?
Es una observación de la clínica que la mayoría de pacientes con trastorno de la conducta en la fase REM del sueño (RBD, por sus siglas en inglés ‘rapid eye movement (REM) behavior disorder’) desarrollan con el tiempo una sinucleinopatía como el párkinson o la demencia con cuerpos de Lewy. Por ello se considera que los pacientes con RBD están en un estadío temprano (o prodrómico) de estas enfermedades y representan una población ideal para explorar mecanismos de enfermedad tempranos antes que hayan aparecido los síntomas motores.
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Entonces, ¿considera que tener buena calidad de sueño podría ser un factor protector contra el párkinson y la demencia de cuerpos de Lewy?
El trastorno de la conducta en la fase REM del sueño (RBD) es un factor de riesgo de estas patologías, pero existen otras parasomnias que no están relacionadas con estas enfermedades neurodegenerativas. Por otro lado, aparte de RBD existen otras poblaciones en estadíos tempranos (o prodromos) del párkinson como son los portadores sanos de mutaciones patogénicas en el gen LRRK2 (leucine-rich repeat kinase 2) que en principio no cursan con RBD, indicando que distintos mecanismos iniciadores pueden desembocar en la enfermedad de Parkinson. En resumen, no tener RBD es un factor protector para el párkinson pero existen otras vías y factores a tener en cuenta.
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¿Cuánto tiempo lleva desarrollar una investigación como la suya?
El trabajo de seguimiento de los pacientes con RBD durante más de 10 años ha sido clave en el éxito del estudio y fue posible gracias la visión del Dr. Iranzo y el Dr. Santamaría de la Unidad de Sueño del Hospital Clínic de Barcelona, y también gracias a la colaboración desinteresada de los pacientes mediante la donación de muestras biológicas. La Unidad de Sueño del Clínic es única en su tipo y pionera a nivel mundial. El trabajo experimental para la cuantificación de microRNAs en el suero de pacientes, que hice en colaboración con el Dr. Ezquerra, es un trabajo de un par de años.
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¿Cuál ha sido el proceso que ha seguido esta investigación? ¿A qué dificultades se ha enfrentado el equipo durante esta investigación?
La financiación del proyecto vino de un proyecto FISS del Instituto de Salud Carlos III al Dr. Ezquerra y a mí. Elaboramos el diseño experimental junto con el Dr. Iranzo. A continuación aislamos los microRNAs de las muestras de suero de los pacientes, los cuantificamos e hicimos los análisis estadísticos comparando los distintos grupos de estudio a distintos tiempos durante el seguimiento (antes y después de la conversión a párkinson). Por último vino la preparación del artículo de Annals of Neurology y su revisión. No ha habido dificultades especiales durante este estudio, pero la financiación de contratos de personal siempre es un reto en investigación, especialmente para los miembros más junior.
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¿Qué papel juegan los ‘MicroRNA’ citados en el artículo?
Los microRNAs son pequeños RNAs no-codificantes que controlan la expresión génica mediante la inhibición de la traducción y la degradación de los transcritos (RNA) de sus genes diana; y, por tanto, regulan sus niveles de proteína. Al hacer un seguimiento a 56 personas con trastorno de RBD (28 que con el tiempo desarrollaron sinucleinopatía y 28 que no) y caracterizar sus perfiles de microRNAs, encontramos que el grupo de pacientes con RBD que desarrolló párkinson ya mostraba niveles anormalmente bajos de un microRNA cinco años antes de desarrollar los síntomas motores, mientras que los RBDs que no desarrollaron la enfermedad tenían niveles normales. Si los resultados se validan, este microRNA podría ser utilizado como biomarcador para identificar a personas que, estando aún sanas, tienen un riesgo alto de desarrollar la enfermedad, abriendo la puerta a la intervención terapéutica temprana.
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¿Cuáles son sus líneas de investigación abiertas en el estudio de la enfermedad de Parkinson?
Actualmente estamos estudiando el papel de los microRNAs como biomarcadores en otras poblaciones en riesgo de párkinson, como portadores sanos de mutaciones patogénicas en el gen LRRK2. Es un proyecto financiado por la Michael J Fox Foundation for Parkinson’s Research (MJFF), del que somos investigadores principales el Dr. Ezquerra y yo mismo, y que es la continuación del trabajo por el que hemos recibido el premio FEP 2015. Otra línea de investigación abierta es el papel de la epigenética en la enfermedad de Parkinson. Hemos sido los primeros en describir que neuronas dopaminérgicas inducidas de pacientes de párkinson tienen alteraciones epigenéticas, y esto ocurre tanto en la forma esporádica como en formas familiares asociadas a LRRK2. Nuestro estudio demuestra que la epigenética juega un papel en la enfermedad de Parkinson, abriendo una nueva vía de investigación para el estudio de enfermedades neurodegenerativas hasta ahora poco explorada.
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¿Cree que el diagnóstico precoz de la EP mediante los descubrimientos de su equipo en el campo de la genética podrían ayudar a determinar la causa idiopática de la EP?
Los microRNAs detectados en nuestro estudio podrían contribuir a identificar a personas que, estando aún sanos, tienen un alto riesgo a desarrollar párkinson. Esto es importante porque detectar a estas personas de alto riesgo antes de la aparición de los síntomas motores y la diagnosis de párkinson, permitirá hacer un seguimiento de la patología desde los estadíos más tempranos. A su vez, esto favorecerá que se puedan llevar a cabo otros estudios en estas poblaciones de riesgo para determinar las causas iniciadoras de la enfermedad.
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En la conclusión de su artículo explica que esta investigación podría ayudar a mejorar el tratamiento temprano en pacientes que todavía no han manifestado párkinson, ¿tendría esta investigación alguna posible utilidad para personas que ya han sido diagnosticados con párkinson?
En general, estos microRNAs alterados podrían ser de utilidad no sólo como biomarcadores de diagnosis sino también como biomarcadores de progresión de la enfermedad. De esta forma, se podrían utilizar en ensayos clínicos como una herramienta para monitorizar la evolución de la enfermedad en respuesta al tratamiento con fármacos neuroprotectores, cuando estén disponibles.
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¿Considera que estudiando los trastornos del sueño se avanzaría en descubrimientos relacionados con otras enfermedades neurodegenerativas además del párkinson y la demencia con cuerpos de Lewy?
Sí, de la atrófia multisistémica. Se sabe que una pequeña proporción de casos con RBD pueden desarrollar con el tiempo atrofia multisistémica que es otra enfermedad que, junto con el párkinson o la demencia con cuerpos de Lewy, pertenece a la misma familia de las sinucleinopatías. La incidencia de la atrofia multisistémica es baja y su curso rápido y agresivo, por eso es difícil reclutar muestras biológicas de estos pacientes. Actualmente en el hospital Clínic de Barcelona estamos creando la primera base de datos y biorepositorio de muestras de estos pacientes en España. Es un proyecto coordinado por la Dra. María José Martí que esperamos contribuirá a elucidar las causas de esta enfermedad.
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Según su opinión, ¿cuál es la situación de la investigación científica en enfermedades neurodegenerativas en España?
En España se están haciendo esfuerzos desde instituciones y centros para fomentar la investigación de las enfermedades neurodegenerativas como el párkinson, por ejemplo desde CIBERNED (Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Neurodegenerativas), y también para difundir a la sociedad los resultados de estos estudios. Pese a las dificultades, hay algunos grupos españoles que son punteros en el mundo y hacen investigación de primer nivel.